Святитель Григорий Нисский был одним из активнейших учаcтников II Вселенского Собора. На одном из первых заседаний он произнес слово о божестве Св. Духа (Greg. Nyss. De deit. adv. Evagr.). В дальнейшем он еще по крайней мере дважды обращался к отцам Собора с речью: по случаю избрания свт. Григория Богослова епископом столицы (это слово не сохр.) и при прощании со свт. Мелетием Антиохийским, первым председателем Собора, умершим в мае 381 г. в ходе его заседаний (Idem. Or. funebr. in Melet.).
В это же время Г. прочел свт. Григорию Богослову и блж. Иерониму 2 первые книги трактата «Против Евномия» (Hieron. De vir. illustr. 128). По версии Никифора Каллиста, при составлении Никео-Константинопольского Символа веры именно свт. Григорий дополнил Никейский Символ веры словами о равночестии и сопрославлении Св. Духа с Отцом и Сыном (Niceph. Callist. Hist. eccl. XII 13).
После окончания Собора, 30 июля 381 г., имп. Феодосий I Великий издал эдикт, в к-ром Г., митр. Элладий Кесарийский и еп. Отрий Мелитинский были объявлены хранителями Православия в Понте, так что все епископы, желавшие сохранить за собой кафедры, должны были находиться в общении с ними (Greg. Nyss. Ep. 1. 31; Sozom. Hist. eccl. VII 9. 6).
Затем по поручению Собора — II Вселенского или К-польского 382 г. (Greg. Nyss. Ep. 2. 1; Lebourlier. P. 179-180) — и при содействии императора, предоставившего ему средства на дорогу и казенную повозку для передвижения, Г. направился в Аравию для наведения порядка в местной Церкви (Greg. Nyss. Ep. 2. 12-13), нарушенного либо распространившимися там мариологическими ересями коллиридиан (Κολλυριδιανῶν) и антимариан (Epiph. Adv. haer. 78. 1. 1), либо соперничеством за кафедру Босры между епископами Агапием и Бадагием (Honigmann. P. 10).
Возвращаясь из Аравии после удачного завершения миссии (Maraval. 1990. P. 35), Г. посетил Иерусалим по просьбе «предстоятелей святых Иерусалимских церквей», просивших его быть посредником в урегулировании разногласий (Greg. Nyss. Ep. 2. 12; 3; De vita Macr. 1), вероятно связанных со спорами вокруг авторитета предстоятеля Иерусалимской Церкви свт. Кирилла Иерусалимского, к-рый незадолго до II Вселенского Собора присоединился к группе пневматомахов, но вскоре покаялся (Sozom. Hist. eccl. VII 7. 3; Maraval. 1990. P. 35).
Прибытие Г. вызвало протест части духовенства, отказавшейся вступать с ним в общение и заподозрившей его христологические взгляды в неправославии (Greg. Nyss. Ep. 3). Впосл. он писал об этом опыте столкновения с враждебным отношением местных христиан друг к другу и к свт. Кириллу, что, когда весь мир объединился в истинном исповедании Св. Троицы, в Иерусалиме есть люди, так ненавидящие своих братьев, как христианин должен ненавидеть диавола и грех (Idem. Ep. 3. 3-10). Свт. Кирилл, по-видимому, также не поддержал Г. в его примирительной миссии, недовольный тем, что чужой епископ вмешивается в дела его Церкви (Maraval. 1990. P. 37).
Посетив св. места Иерусалима, Г. поначалу пришел в восторг (Greg. Nyss. Ep. 3. 3; De vita Macr. 1. 7). Однако впосл., наблюдая проявления вражды и ненависти среди местных христиан и паломников (Idem. Ep. 3. 3-10), он пришел к выводу, что святость этих мест не отражается на тех, кто их посещают, и высказывался против паломничеств в Св. землю, ссылаясь на то, что они не заповеданы Евангелием и сопряжены с нравственными опасностями (Idem. Ep. 2. 16-17).
Последующие годы Г. провел в делах по управлению епархией, занимаясь при этом активной богословско-полемической деятельностью. Неск. раз он приезжал в К-поль для участия в Соборах, ежегодно созывавшихся имп. Феодосием (Canévet. P. 973). В этот период он пользовался большим авторитетом при имп. дворе. Когда в 385 г. внезапно умерла 6-летняя дочь имп. Феодосия Пульхерия, его пригласили в К-поль на похороны, где он произнес надгробную речь (Greg. Nyss. Or. in Pulch.). А когда скончалась имп. Плакилла, Г. также произнес речь на ее погребении (Idem. Or. funebr. in Flacill.).
В это же время он познакомился с диакониcой Олимпиадой, почитательницей свт. Иоанна Златоуста, по просьбе к-рой он немного позже (в 389 г., см.: Daniélou. 1987. P. 13) написал, посвятив ей, толкования на Песнь Песней (Greg. Nyss. In Cant. Cantic. Prol.). В кон. 80-х гг. его влияние при дворе стало постепенно уменьшаться, что, возможно, было связано с отъездом имп. Феодосия в Медиолан (ныне Милан) в 388 г.
В 382-386 гг. Г. играл немаловажную роль в церковных делах в М. Азии. На Пасху 383 г. он направил еп. Литоию, преемнику еп. Отрия Мелитинского по кафедре, каноническое послание, касавшееся различных вопросов покаянной дисциплины (Idem. Ep. ad Letoium). Однако начиная с 386 г. он утрачивает влияние в церковных делах и становится объектом различных нападок: нек-рые из его писем и сочинений 386-387 гг. имеют оправдательный характер.
Кроме того, видимо, уже с 381 г. у него осложнились отношения с митр. Элладием Кесарийским, к-рый также был назначен хранителем Православия в Понте (Idem. Ep. 1. 4, 22). Из писем Г. известно о его сопротивлении избранию некоего Геронтия, выдвинутого Элладием на кафедру епископа Никомидийского (Idem. Ep. 17; ср.: Sozom. Hist. eccl. VIII 6. 2-8), и о возникшем вслед. этого конфликте (Greg. Nyss. Ep. 1. 4-26).
В дальнейшем Г. отошел от церковной политики и догматических споров и полностью посвятил себя духовной жизни. Он устроил мон-рь в Ниссе (Idem. Ep. 6. 10; 18. 5; 21. 2) и много писал о духовном содержании монашеского служения (Daniélou. 1987. P. 14; Jaeger. 1954. P. 133-142).
Последние годы жизни Г., по всей видимости, провел в Ниссе. Известно о его заботах об устроении там нового храма (Greg. Nyss. Ep. 25). В 394 г. он снова посетил К-поль, где участвовал в Соборе, созванном в связи с внутренними нестроениями в Аравийской Церкви. Это последнее известие о Г. Дата и место его смерти точно не известны.